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  神经纤维瘤病(Neurofibromatosis, NF)是一种良性的周围神经疾病,属于常染色体显性遗传病。其组织学上起源于周围神经鞘神经内膜的结缔组织。它常累及起源于外胚层的器官,如神经系统、眼和皮肤等,是常见的神经皮肤综合征之一。

  疾病分类

  根据其临床表现和基因定位位点不同,1988年美国国立卫生研究院(National Institute of Health ,NIH)将其分为神经纤维瘤病1型(Neurofibromatosis type 1, NF1)和神经纤维瘤病2型(Neurofibromatosis type 2, NF2)。

  发病原因

  神经纤维瘤病是常染色体显性遗传病。NF1其致病基因位于常染色体17q11.2。在发病者,此染色体位点缺失,致使患病者不能产生相应的蛋白-神经纤维瘤蛋白。神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子,通过加快降低原癌基因p21-ras(在细胞内有丝分裂信号转导系统中起主要作用)的活性从而减缓细胞增殖。NF2致病基因定位于常染色体22q11.2。患病者此基因位点缺失,致使患者体内不能产生雪旺氏细胞瘤蛋白。该蛋白是否是抑癌基因及其作用机制目前尚不清楚。但它可能在细胞周期的运行、细胞内及细胞外信号转到系统中起作用。

  发病机制

  神经纤维瘤由雪旺氏细胞和成纤维细胞组成。其细胞外机制嵌入神经束膜细胞、轴突和肥大细胞。丛状神经纤维瘤病和皮肤神经纤维瘤病的细胞组成相同。但是丛状神经纤维瘤病有更为广泛的细胞外基质,而且往往含有丰富的血管网。神经纤维瘤病和累计多个神经或神经束,向周围结构延伸从而导致相应的功能障碍以及软组织和骨结构的增生。丛状神经纤维瘤病偶尔会恶变成纺锤细胞瘤(周围神经鞘恶性肿瘤)。每种细胞类型在神经纤维瘤病的发生、发展过程中扮演的角色仍不清楚。

  病理生理

  神经纤维瘤病主要的致病机制为肿瘤生长对周围组织破坏产生症状,如消化道出血等;肿瘤增长本身对相应的周围神经产生压迫出现相应的神经功能障碍如麻木,肌无力等;肿瘤生长于颅内,产生占位效应导致颅内压增高产生头痛、呕吐等症状;或肿瘤刺激脑组织产生异常放电形成癫痫等。

  临床表现

  神经纤维瘤病1型的临床表现

  1) 牛奶咖啡斑:几乎所有的患者都有皮肤色素斑,呈淡棕色、暗褐色或咖啡色。腋窝部出现雀斑样色素沉着,生理变化如发育、妊娠、绝经、精神刺激均可使之加重,有时皮疹出现较迟,在发育期才开始发病,缓慢发展。

  2) 多发性神经纤维瘤:患者常诉全身出现无痛性皮下肿物,并逐渐增加和扩大。青春期和妊娠期明显进展。多无临床症状。少数表现为放射性或灼烧样疼痛,肿瘤压迫视神经引起视力下降等。

  3) 神经症状:多数患者无不适主诉,仅少数患者出现智力下降、记忆力障碍、癫痫发作、肢体无力、麻木等。

  4) 骨骼损害:少数患者出生时即出现骨骼发育异常,或肿瘤生长过程中压迫骨骼引起异常。

  5) 内脏损害:生长于胸腔、纵膈、腹腔或盆腔的神经纤维瘤可引起内脏症状,其中消化道受累可引起胃肠出血或梗阻,还可引起内分泌异常。

  神经纤维瘤病2型的临床表现

  首发症状以双侧进行性听力下降最为常见,亦有部分病人表现为单侧严重的听力障碍或波动性听力丧失或突发性听力丧失。最常见的临床表现为耳鸣、听力下降,头晕,眩晕这少见,其次为手颤、走路摇摆、语调异常等共济失调表现,口角歪斜,面部麻木感等,这些症状多为单侧。少数患者诉持续性头痛,伴恶心、呕吐和视物不清等颅内压增高表现。

  诊断及鉴别诊断

  辅助检查

  1) 超声检查:可见多发实质性肿块,可位于皮下、腹腔、盆腔等。

  2) 眼科检查:通过裂隙灯可见虹膜粟粒状、棕黄色圆形小结节,也成为Lisch结节或虹膜错构瘤。眼底镜可能发现颅内压增高导致的视乳头水肿或视神经萎缩。

  3) CT和MRI:对于脊柱内或颅内的肿瘤可通过CT或MRI检查发现。肿瘤在CT密度通常较脊髓和脑组织略高,呈圆形或类圆形。在MRI上神经纤维瘤表现为T1上低或等信号,T2上高信号。部分肿瘤伴有囊变。增强扫描后肿瘤多明显强化。

  4) 神经电生理检查:表现为神经源性损害,电信号传导减慢等。

  诊断

  1987年美国NIH制定了诊断标准:

  NF1:

  1) 6个或以上的牛奶咖啡斑,青春期前最大直径5mm以上,青春期后15mm以上;

  2) 2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤;

  3) 腋窝或腹股沟褐色雀斑;

  4) 视神经胶质瘤;

  5) 2个或以上Lisch结节,即虹膜错构瘤;

  6) 明显的骨骼病变:如蝶骨发育不良,长管状骨皮质菲薄,伴有假关节形成;

  7) 一级亲属中有确诊NF1的患者。

  上述标准符合2条或以上者可诊断NF1。

  NF2

  1) 双侧听神经瘤;

  2) 有NF2家族史(一级亲属中有NF2患者),患单侧听神经瘤;

  3) 有NF2家族史(一级亲属中有NF2患者),患者有以下病变中的2中:神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺氏细胞瘤、青少年晶状体后囊浑浊斑。

  上述标准符合1项即可诊断NF2。

  鉴别诊断

  NF1需要和以下疾病鉴别:

  1) 结节性硬化 也是常染色体先行遗产并的神经皮肤综合征,累计皮肤和神经系统。皮肤该表包括口鼻三角区对称性蝶形分布的皮脂腺瘤、叶状白斑、鲨鱼皮斑,也可见牛奶咖啡斑;神经系统损害以颅内结节性钙化灶为特征性表现,临床上常见难治性癫痫和智能减退;眼科检查可见视乳头附近虫卵样钙化节节或视网膜周边黄色环状损害。

  2) McCune-Abright综合征 罕见的先天性疾病,以骨纤维发育异常为主,可见骨皮质变薄、容易发生病理性骨折,碱性磷酸酶增高;伴皮肤大片的咖啡样色素沉着,以及内分泌疾病,如甲亢、甲旁亢、性早熟、Cushing综合征等。一般不累及神经系统,智力正常。

  3) Proteus综合征 多种组织非对称性过度生长造成的畸形。特征性的表现是组织痣,呈黄褐色或黑褐色,边界清楚,隆起呈鹅卵石质地,常有条纹状外观,位于足趾、手掌、手指、鼻部和躯干,病例活检示角化过度、棘层肥厚及乳头瘤样增生。神经系统损害主要表现为智力障碍,眼科表现包括眼球外层皮痒囊肿和眼球上囊肿。

  NF2需要和以下疾病鉴别:

  1) 其他前庭和中枢神经系统疾病引起的眩晕 表现为视物旋转,伴恶心、呕吐、出汗等自主神经症状。NF2的肿瘤包裹、压迫前庭神经,由于肿瘤生长缓慢,病人多可逐渐代偿,因此病人较少出现真性眩晕,可仅表现为头晕和行走不稳感。NF2往往伴有双侧听力进行性下降。

  2) 发生于桥脑小脑角区的肿瘤 常见的为脑膜瘤、胆脂瘤及三叉神经鞘瘤等,脑膜瘤有典型的脑膜尾征,胆脂瘤和三叉神经鞘瘤可产生三叉神经痛等症状。

  3) 转移瘤 脑内伴发的多发性病灶要与转移瘤鉴别,后者大多有原发病变,结合临床和病史可鉴别。

  疾病治疗

  NF1的治疗

  1) 一般不需要治疗;

  2) 对症治疗:如病人出现放射性或灼烧样疼痛难以忍受时,可复用阵痛药物;继发症状性癫痫的可给予药物抗癫痫治疗。药物首选卡马西平,起始剂量可0.2克,一日两次,根据药物浓度和治疗效果逐渐调整药物剂量,用药期间注意监测病人血象和血生化指标;

  3) 手术治疗:

  a) 小儿局限的神经纤维瘤可一次切除;

  b) 巨大的肿瘤可全部或部分切除。

  c) 丛状神经纤维瘤病变部位多有丰富的血管网,术中应该注意在病变周围正常组织处切口,彻底切除肿瘤及其周围组织,术后可用激光照射,防治复发。

  d) 单侧眶板缺如可修补。[2]

  NF2的治疗

  手术治疗是目前有效的首选的治疗方法。手术多采用枕下乙状窦后入路,在电生理检测下仔细辨别面听神经的位置,尽可能解剖和功能保留上述神经。术中往往需要磨除部分内听道的后壁以期达到肿瘤全切除。

  疾病预后

  目前尚无有效的措施能阻止或逆转NF1的病程。但是NF1疾病本身多仅影响面容,不影响正常寿命,除非良性肿瘤影响了重要脏器的功能。

  NF2的预后较差,双侧手术切除后往往导致双耳全聋,而次全切除术后复发率高。转归主要有死亡、听力丧失及面瘫。但是在现代显微神经外科的理念以及术中电生理监测的帮助下,术中解剖或功能保留面听神经、全切肿瘤的机会也越来越大。

  疾病预防

  本病尚无有效的预防措施。

  疾病护理

  神经纤维瘤病很少恶变,病人可保持良好的心理状态。合理饮食,加强营养,适当运动,有助于增强免疫力。有神经功能障碍者建议在康复医师的指导下进行有序的康复训练。定期随访,一般应3-6个月随访复查一次,可根据具体情况延长或缩短随访时间。

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标签: 神经纤维瘤病

贡献者:李惊艳

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